A negyedik évad elején Atlantisz sikeresen megmenekül a replikátoroktól. A város egy hasonló, hatalmas óceánokkal borított bolygón talál menedéket, mint Lantea. A csapat egy rajtaütési akció keretében ZPM-eket szerez a replikátorok anyabolygójáról, ám fel kell áldozniuk a nanitok segítségével meggyógyított Dr. Weir-t. A bolygón közben elkövetnek egy óriási hibát, feltörik, és átírják a replikátorok vezérlő kódját, és aktiválnak egy olyan utasítást, melynek eredményeképp harcba szállnak a lidércekkel. Ám a replikátorok eléggé sajátságos módon teszik ezt, az embereket kezdik el irtani, mivel nélkülük a Lidércek éhen halnak. Az évadban sikerrel veszik fel a harcot a replikátorokkal. A Lidércek, és az emberek összefognak, és egy mesterségesen kreált replikátor segítségével megsemmisítik a replikátorokat, és a bolygójukat is. A korábban a bolygón fogságba esett Dr. Weir azonban pár replikátorral az ősök felemelkedéséhez hasonló formában, energiává alakulva "túléli" a katasztrófát. Az évad második felében ismét különböző feladatokat teljesítenek, majd egy Lidérc támadás elhárítása érdekében a Midway Station-t is felrobbantják. Az utolsó részekben egy betegség söpör végig a galaxisban, az emberek nagy részét megölve. A vírus mögött Michael áll, aki Teylát is elrabolja, születendő gyermekével pedig komoly, egyelőre ismeretlen tervei vannak. Az évadzáróban Sheppard egy baleset következtében előreutazik az időben, ahol segítségére van egy Rodney képére alkotott hologram. A hologram segít visszajutni az ezredesnek a saját idejébe és felfedi, milyen következményei voltak az eltűnésének: Az expedíció tagjai szétszéledtek, meghaltak, Michael pedig győzött, és uralma alá hajtotta a galaxist. Visszatérve saját idejébe, mentőakciót indítanak Teyla megmentésére, de csapdába sétálnak, és ott rekednek Michael összeomlott bázisának romjai között.
