Film Americký zabijak sleduje osudy Mitcha Rappa, ktorý za tragických okolností stratí snúbenicu. Jeho túžba po pomste ho privedie až k zúfalému činu, vďaka ktorému si ho všimne CIA a ponúkne mu možnosť pracovať pre nich. Po šiestich mesiacoch intenzívneho tréningu v tajnom výcvikom tábore je nový agent pripravený vyraziť na svoju prvú misiu, v ktorej nesmie zlyhať. Stojí proti nemu najnebezpečnejší protivník zo všetkých, známy ako Duch – bývalý špičkový agent CIA, ktorý dokonale pozná taktiku a postupy tajných služieb. Šanca poraziť ho je takmer nulová.
